2021年8月14日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub PR News/--在CAR-T療法的領域中，對于血液腫瘤效果最為顯著，CAR-T療法在治療難治復發(fā)性B細胞急性淋巴細胞白血病時可以達到約90%完全緩解率，而在治療B細胞淋巴瘤時可以達到約70%完全緩解率。
 
除此之外，部分臨床顯示，大約有20%的患者接受CAR-T治療后可以獲得長期生存，CAR-T療法對于血液腫瘤展現(xiàn)出令人驚嘆療效。
 
根據2020年數(shù)據顯示，中國癌癥死亡人數(shù)中前10的癌癥中，死亡數(shù)達到83%，僅有一項是血液腫瘤，其他九項都是實體瘤。

 
事實上，CAR-T在探索治療實體瘤的路上一直沒有停歇。不少研究機構都嘗試過CAR-T細胞療法應用于實體瘤。但實體瘤分子復雜性的增加和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發(fā)的巨大障礙。
 
近日，The Lancet Oncology雜志發(fā)表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對CAR-T細胞療法用于實體瘤的挑戰(zhàn)及前景進行了闡述。

2021年6月2日，細胞療法公司Tmunity Therapeutics一直在開發(fā)前列腺特異性抗原（PSMA）導向的、TGF-β不敏感的CAR-T細胞。前列腺癌細胞分泌TGF-β作為免疫抑制因子，因此研究人員假設使用PSMA導向的CAR-T細胞與顯性失活TGF-β受體共表達將增強前列腺癌患者的抗腫瘤免疫力。
 
針對實體瘤前列腺特異性膜抗原（PSMA）開發(fā)的一款CAR-T細胞療法慘遭挫折。起初，該療法在CART-PSMA-TGFβRDN試驗顯示出乎意料的驚人療效，受試者的前列腺特異性抗原（PSA）大幅下降。
 
根據報道，在接受CAR-T細胞治療的各種血液癌癥患者中，多達一半的患者出現(xiàn)免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）以及細胞因子釋放綜合征（CRS）。盡管研究人員給予了及時治療，但是嚴重患者的處理仍十分棘手，最終還是有兩名患者死亡。
 
一直以來，科學家也嘗試通過多種途徑來解決CAR-T療法在實體瘤中出現(xiàn)問題，如之前的免疫腫瘤學公司Imugene Limited，通過CD19的溶瘤病毒CF33-CD19與CD9 CAR-T的聯(lián)合療法，利用溶瘤病毒增強CAR-T的靶向性將其遞送至實體瘤，進一步增強了CAR-T細胞治療的療效。
 

盡管如此，實體瘤CAR-T細胞療法的發(fā)展依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中最困難的是理想靶抗原的鑒定。值得注意的是，許多實體瘤相關的抗原也在健康組織上表達，從而增加了脫靶不良事件的風險?？茖W家指出CAR-T療法靶向實體瘤之所以受到較多限制，主要是由于實體瘤的特殊免疫環(huán)境。
 
 

實體瘤的腫瘤微環(huán)境對
CAR-T造成了哪些阻礙？

 
血液腫瘤和實體瘤最主要的區(qū)別就是實體瘤存在腫瘤微環(huán)境（TME）。
 
腫瘤微環(huán)境指的是腫瘤的發(fā)生、生長及轉移與腫瘤細胞所處的內外環(huán)境有著密切聯(lián)系，它不僅包括腫瘤所在組織的結構、功能和代謝，而且亦與腫瘤細胞自身的（核和胞質）內在環(huán)境有關。
 

▲ 腫瘤微環(huán)境（圖片來源：網絡）

 
TME的復雜環(huán)境往往利于腫瘤生長，而不利于包括CAR-T細胞在內的人體免疫細胞生存。目前，已知的對腫瘤微環(huán)境造成的障礙有：


 
1、血管障礙與基質障礙
 
在實體瘤的TME中，腫瘤血管是由腫瘤基質中的成纖維細胞（CAFs）和多種生長因子的調控而生成的。TME環(huán)境下的異常導管系統(tǒng)和正常血管結構不同，在這種環(huán)境下會導致T細胞存活率下降，功能衰竭，也會導致CAR-T細胞很難在腫瘤內部遷移。此外，TME的基質屏障由結締組織形成，所以具有物理上阻礙CAR-T細胞進入并降低運輸效率的作用。
 
2、免疫檢查點
 
免疫檢查點是維持自身耐受性和調節(jié)免疫反應信號通路的關鍵因子。通過干預與影響T細胞免疫應答發(fā)揮作用，保護機體免于自身免疫和炎癥的傷害，當免疫檢查點無法正常發(fā)揮功能時，會引發(fā)腫瘤耐受，使得腫瘤細胞逃逸免疫系統(tǒng)的追殺。


 
3、免疫抑制細胞及細胞因子
 
抑制細胞：
 
T細胞（Tregs）通過其抑制功能來防止由于過度或不必要的免疫激活而導致的自身免疫和組織損傷，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。然而在腫瘤微環(huán)境中，Tregs細胞通過其高親和力IL-2受體從周圍攝取IL-2，使其無法用于反應性T細胞。
 
腫瘤相關的中性粒細胞在腫瘤的生長和進展中展現(xiàn)出雙重性，TAN可通過釋放ROS和中性粒細胞彈性蛋白酶來介導腫瘤細胞殺傷，通過釋放ROS抑制腫瘤細胞轉移，并在抑制TGF-β后增強抗腫瘤T細胞反應，TGF-β還能促進T細胞分化成Tregs，促進Tregs調節(jié)免疫功能導致腫瘤細胞逃逸。
 
細胞因子：
 
白介素10(IL-10)，也被稱為人類細胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一種抗炎細胞因子。人體中白介素10是由IL-10基因編碼的，IL-10通過活化的巨噬細胞來抑制炎癥因子。IL-10可以通過降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應來促進腫瘤免疫逃逸，但也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對腫瘤患者長期生存所必需的血管生成和轉移有根除和抑制作用。
 
通過了解與腫瘤生長相關的細胞因子，或許有助于新型CAR-T細胞的設計，提高歸巢能力。
 
4、靶點選擇問題
 
在實體瘤中，最困難的挑戰(zhàn)是理想靶抗原的鑒定。血液癌癥通常表達單一的、特異性的、腫瘤相關抗原，所以能夠有效實現(xiàn)對腫瘤的特異性殺傷，而實體瘤具有顯著的抗原異質性、可轉移性，因此篩選合適的表面特異性抗原存在難度，導致CAR-T細胞對實體瘤難以實現(xiàn)精準殺傷。
 
值得關注的是，大部分研究選用的腫瘤相關抗原在正常組織中也會少量表達，導致CAR-T細胞產生脫靶毒性。如果只用一種單靶點的CAR-T細胞治療實體瘤，那么實體瘤高異質性的特點就決定了其必然會復發(fā)或無法根除。
 
 

實體瘤的挑戰(zhàn)與思考

盡管CAR-T細胞治療在實體瘤困難重重，但仍然值得期待。優(yōu)化CAR-T或CAR-T細胞與現(xiàn)有治療的聯(lián)合，這兩種方式均對提高CAR-T細胞治療實體瘤帶來希望。
 
此外，CAR-T療法在實體瘤治療領域存在巨大的臨床需求，目前CAR-T細胞治療實體瘤仍然充滿未知。但大量科研工作者與藥物研發(fā)專家正在積極探索，攻堅克難。雖然該領域研究還處于探索階段，但隨著研究的不斷深入、相信未來將有更多實體瘤患者受益于CAR-T療法。

 
參考資料：
1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00353-3/fulltext
2.佰傲谷BioValley《CAR-T在腫瘤微環(huán)境中面臨哪些挑戰(zhàn)？》
3.北京藥監(jiān)《實體瘤領域CAR-T療法未來可期》

本文來源于：醫(yī)麥客